Pour mieux apprécier Les Voisins 2, laissez-nous vous entretenir sur ce qui s’est passé dans la vie de Mac (Seth Rogen) et Kelly Radner (Rose Byrne) il y maintenant deux ans. Heureux propriétaire d’une demeure située au milieu d’un quartier tranquille de Los Angeles, le couple nouvellement devenu parent constate avec horreur qu’une fraternité collégiale s’est installée dans la maison voisine.
Tapage nocturne, mauvais voisinage, menace à la santé de la petite famille et dépréciation de la valeur du foyer familial, cette situation risquait d’envenimer l’existence des Radner. Évidemment, les péripéties et confrontations se sont multipliées et l’histoire s’est plutôt mal terminée pour le voisinage au grand complet.
La fraternité étudiante, source de tous leurs problèmes, avait comme représentant le jeune et dynamique Teddy Sanders (Zack Efron) et personne de cette organisation n’était prêt à céder sur la question des limites aux droits de voisinage.
À peine cette histoire s’est-elle terminée que voilà une sororité qui aménage dans la même maison qui a donné tant de misère à la famille Sanders auparavant. Découragé, le couple qui a vendu le domicile familial conditionnellement au passage de 30 jours d’examen tente de mettre en pratique ce qu’il avait essayé avec la fraternité, s’imaginant à tort que les filles seraient plus raisonnables.
L’enfer redouble alors d’ardeur le jour où Teddy Sanders s’engage à aider la sororité à organiser les meilleurs partys qui soient. Désespéré, le couple malchanceux fait finalement appel à ses meilleurs amis pour l’aider à faire déguerpir les turbulentes jeunes femmes.
C’est là, l’essence même de cette comédie qui pige autant dans l’absurdité des situations imaginées que dans les malaises et l’humour physique. Les actrices Selena Gomez et Lisa Kudrow y font toutes deux une courte apparition.